AlphaFold применили для повышения безопасности белков редактирования генов

Что произошло

В Nature описали работу, в которой исследователи модифицировали AlphaFold — программное обеспечение для прогнозирования структуры белков — чтобы находить участки белков редактирования генов, отвечающие за офф-таргетные эффекты.

После этого найденные области изменили, чтобы уменьшить связанные с ними проблемы. Такой подход направлен на повышение безопасности систем редактирования генов, где даже редкие ошибки могут становиться значимыми при редактировании большого числа клеток.

Как устроена проблема

Офф-таргетные эффекты возникают, когда система редактирования изменяет неправильную последовательность. У оригинальных систем редактирования генов были известные уровни таких ошибок.

Даже если систему удается настроить на конкретный ген, человеческий геном очень велик, поэтому редкие последовательности ДНК могут случайно встречаться более одного раза.

Контекст

Системы редактирования генов состоят из трех ключевых компонентов. Первый — направляющая RNA, которая спаривается с целевой последовательностью генома. Один из способов повысить безопасность — выбирать такие направляющие RNA, которые мало похожи на другие участки генома.

Второй компонент — белок семейства Cas, названный по Cas9 из системы CRISPR. Он взаимодействует с направляющей RNA и геномной последовательностью и помогает обеспечивать специфичность взаимодействий.

Третий компонент — белок, который взаимодействует с Cas9, когда тот связан с DNA, и вносит изменения в DNA. В исходной системе CRISPR это приводило к разрезанию обеих цепей двойной спирали, что создавало трудно контролируемое повреждение.

Почему это важно

Разработчики генетических терапий уже подходят к этапу первых терапий на основе редактирования генов, но безопасность остается ограничивающим фактором.

Поиск белковых областей, которые позволяют системе взаимодействовать с несовершенно совпадающими последовательностями, может помочь уменьшить вероятность ошибочного редактирования.